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円形脱毛症治療薬 インターフェロン-γ 受容体アンタゴニスト開発 TIGO社

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さて本日の投稿テーマは「円形脱毛症治療薬 インターフェロン-γ 受容体アンタゴニスト開発 TIGO社」と題して、ドイツのTIGO社が、現在開発中の円形脱毛症(alopecia areata:AA)を対象とした治療薬候補 インターフェロン-γアンタゴニスト について、ご紹介するという話題です。


アンタゴニスト(antagonist)・・・それは生体内の受容体分子に作用して神経伝達物質やホルモンなどの働きを阻害する薬の事なのです。


インターネットの海を漂っていると時として思わぬ研究開発をしている企業を発見する事があるのです

今回は新しい作用機序(mechanism of action, mode of action,: MOA)で円形脱毛症治療薬の開発に挑む企業を、ご紹介致します。

『参考資料』
TIGO社(TIGO GmbH:ティゴ・ゲー・エム・ベー・ハー) 公式webサイト
http://www.tigo-gamma.eu/index.html
TIGO社(TIGO GmbH:ティゴ・ゲー・エム・ベー・ハー) 公式webサイト 2018年10月(英語版)

ドイツに本拠を置く弊社は、インターフェロン-β(IFN-β)とサイトカイン・インターフェロン-γ (IFN-γ)に対する組換え受容体アンタゴニストおよび他のモジュレータの分野における独自の特許技術プラットフォームを有するバイオテクノロジー企業です。

弊社のユニークなアプローチは、円形脱毛症(alopecia areata:AA)におけるインターフェロン-γの負の作用に対抗することを目的として、モジュレーターおよび革新的なインターフェロン-γ 受容体アンタゴニスト を開発する事なのです。

円形脱毛症(alopecia areata:AA)は、インターフェロン-γ によって引き起こされる組織特異的自己免疫疾患である事と広く知られている事実です。

現時点で明確な治療法はなく、限定された対処療法的治療法のみが存在するだけなのです。

リスクベースのアプローチでは、弊社が持つサイトカインの独自のノウハウから導き出された2つの選択肢を追求しています。

インターフェロン-β(IFN-β)は、すでに市販されている多発性硬化症の治療薬の有効成分なのです。

いくつかのモデルにおいて、インターフェロン-βが、インターフェロン-γの発現または効果をいくつかの実験モデルにおいて阻害する事は実証されているのです。

弊社は、円形脱毛症(alopecia areata:AA)の根本的治療を開発するための1つのアプローチが、インターフェロン-βの再配置であり、この新たな適応症における臨床実証試験での効果を示すと結論づけ、現在欧州特許を出願中です。

さらに、弊社は、その遺伝子組換え受容体アンタゴニストを、インターフェロン-γ に新規の生物学的実体として、脱毛症の徴候において開発する革新的なアプローチを追求しているのです。

特許出願したインターフェロン-γ受容体 アンタゴニストは、異なる細胞ベースのアッセイにおいてインターフェロン-γを阻害するのです。

これらの結果は、インターフェロン-γ は種特異的であり、したがって有効な動物モデルは入手できないため、臨床前証明としてみなされるべきであると考えます。

次の開発段階は、基本的な初心者向けプログラムであり、米国FDAにIND(申請書類)を提出する事です。

さらに、弊社の目的は、グラフト動脈硬化/移植脈管症におけるインターフェロン-γ の負の効果を防​​ぐために、独自の革新的な医薬品を開発する事なのです。

心臓移植は、進行した心不全に対する最も有効な治療法です。

移植された心臓の拒絶反応を予防するための免疫抑制療法には顕著な進歩がありますが、移植動脈硬化のために移植片paの3-5%の安定した喪失もあるのです。

インターフェロン-γ は、血管、特にグラフト動脈硬化症に記載された導管動脈の進行中の管腔内狭窄において重要な役割を果たすのです。

このプロセスは、血管の完全な閉塞を招き、心不全および移植片喪失をもたらします。

弊社の経営陣は、地球環境における医薬品の製造、開発、マーケティング、販売において深い経験を持っています。

この背景とグローバルなプロフェッショナルネットワークと当局へのアクセスは、革新的なコンセプトを国際市場にもたらす事に貢献します。

研究活動は、各分野の世界的な研究パートナーと協力して行われています。


それはインターフェロン-γアンタゴニストという新たな作用機序で自己免疫疾患である円形脱毛症(alopecia areata:AA)の治療薬開発を模索しているという驚くべき企業だったのです。

『参考資料』
TIGO社(TIGO GmbH:ティゴ・ゲー・エム・ベー・ハー) Indication : Alopecia Areata
http://www.tigo-gamma.eu/_alopecia_areata.html
TIGO社(TIGO GmbH:ティゴ・ゲー・エム・ベー・ハー) 円形脱毛症(Alopecia Areata)解説ページ(英語版)

適応症:円形脱毛症(alopecia areata:AA)

円形脱毛症(alopecia areata:AA)は、体がそれ自身の毛包を攻撃し、毛髪の成長を抑制または妨げる組織特異的自己免疫疾患であると広く考えられています。

シャープに画定された領域における特徴的な斑点状の脱毛は、頭皮の表面上で最も顕著です。

一部の患者では、頭皮の脱毛だけではなく全身性脱毛に進行する症例もあるのです。

この疾患の影響は小児、青年、若年層の0,1%〜0.2%に影響を及ぼしています。

生命を脅かす事はありませんが、心理的、精神的な影響は大きく通常、患者の生活の質を低下させるのです。

またかなりのレベルの不安およびうつ病を発症させるリスクを増大させる可能性があるのです。

出典:http.// dermis.net 02/2014



それでは最初に今回ご紹介した TIGO社(TIGO GmbH:ティゴ・ゲー・エム・ベー・ハー) についてです。


            TIGO社(TIGO GmbH:ティゴ・ゲー・エム・ベー・ハー)・ロゴ・マーク 
  

2007年に、ドイツ連邦共和国ヘッセン州ヴィースバーデン(Wiesbaden)に設立されたバイオテクノロジー企業・・・それがTIGO社(TIGO GmbH:ティゴ・ゲー・エム・ベー・ハー) なのです。

薬理学と毒性学の専門家である ハンス・ガンサーグリゴレット(Hans-GüntherGrigoleit,MD)博士率いる同社は、独自のプラットフォームを開発し自己免疫疾患、特に円形脱毛症(alopecia areata:AA)の治療のためのインターフェロン-γアンタゴニスト開発および開発のモデレータ(調整役)に特化した企業なのです。

『参考資料』
TIGO社(TIGO GmbH:ティゴ・ゲー・エム・ベー・ハー) Technology : hIFN-y receptor antagonists
http://www.tigo-gamma.eu/_hifn-y_receptor_antagonists.html
TIGO社(TIGO GmbH:ティゴ・ゲー・エム・ベー・ハー) インターフェロン-γ アンタゴニスト解説ページ(英語版)

技術:ヒトインターフェロン-γ受容体アンタゴニスト

弊社の技術プラットフォームは、ヒトインターフェロン-γ(hIFN-γ)関連効果の調節に基づいています。

インターフェロンγは種特異的であり、17kDaの分子量を有する143個のアミノ酸から構成されているのです。

分子は、細胞核を有する全ての細胞の細胞表面に位置する受容体、すなわち赤血球を除く全ての細胞に、その効果を発揮するのです。

ヒトインターフェロン-γの主要な細胞源は、自然免疫系のTh1細胞およびナチュラルキラー細胞なのです。



2018_08_773.jpg 


ヒト免疫防御システムにおけるIFN-γの役割出典:Theofilopoulos et al。Arthritis Res 2001 3:136-141 doi:10.1186 / ar290

ブルガリア科学アカデミーのイワノフ(Ivanov)博士とツァネフ(Tsanev)博士の研究に基づき、弊社は、インターフェロンγ(hIFN-γ)遺伝子を操作して構造を作り、インターフェロン-γの受容体を競合的にブロックし、ヒトインターフェロンγ(hIFN-γ)の効果を減少/防止する分子が得られたのです。

これらの分子は、ヒトインターフェロン-γ(hIFN-γ)と同じ数のアミノ酸を有し、そしてこの特許技術プラットフォームは約100の突然変異体を生じたのです。


2018_08_774.jpg 


発現および精製

高純度の可溶性ヒトインターフェロン-γ(hIFN-γ)変異体は、概念実証アッセイで使用される実験室規模で入手可能です。

細胞アッセイ系における概念の証明は弊社のヒトインターフェロンγ受容体アンタゴニストは、ウィッシュセルにおけるキヌレニンアッセイにおける標準用量のhIGN-yの効果を30%まで阻害することが判明しました。

しかし、そのような不完全な阻害は、免疫系に否定的な結果をもたらす事なく治療効果を助長するために必要とされるのです。

ヒトインターフェロン-γに対するモノクローナル抗体は、生物が、ヒトインターフェロン-γを循環するのを完全に奪うので、かなりの副作用を誘発する可能性があるのです。

2018_08_775.jpg 

インターフェロン(Interferon:IFN)とは動物体内でウイルスなどの病原体や腫瘍細胞などの異物の侵入に反応して細胞が分泌するタンパク質の事なのです。

インターフェロンは、ウイルス増殖の阻止や細胞増殖の抑制、免疫系および炎症の調節などの働きをするサイトカインの一種なのです。

そして アンタゴニスト(antagonist)とは生体内の受容体分子に作用して神経伝達物質やホルモンなどの働きを阻害するブロッカーなのです。


さらに同社は、脱毛症領域におけるインターフェロン-β(IFN-β)の臨床的検証のための臨床研究プログラムを計画しています。

『参考資料』
TIGO社(TIGO GmbH:ティゴ・ゲー・エム・ベー・ハー) Technology: IFN-beta
http://www.tigo-gamma.eu/_________ifn-beta.html
IFN-beta.jpg

技術:インターフェロン-β

インターフェロン-β(IFN-β)は、複数の組織におけるインターフェロン-γ(IFN-γ)効果に拮抗する事が示されています。

インターフェロン-β(IFN-β)は、多発性硬化症においてインターフェロン-γ(IFN-γ)を含むTh1サイトカインを阻害しますが、Th2サイトカインは誘導されるのです。

多発性硬化症におけるインターフェロン-βの治療効果は、インターフェロン-γに対する拮抗作用に最も関連している可能性が高いと考えられています。

インターフェロン-βは、末梢血単核細胞によるインターフェロン-γなどの前炎症性サイトカインのマイトジェン誘発放出を抑制するのです。

インターフェロン-βは、末梢血単核細胞によるIFN-γなどの前炎症性サイトカインのマイトジェン誘発放出を抑制する。

インターフェロン-βは、ヒトおよびマウスのマクロファージによる特定の抗原のIFN-γ誘発性発現に拮抗します。

インターフェロン-βは、T細胞およびナチュラルキラー細胞によるインターフェロン-γ発現を阻害します。


弊社は、脱毛症の原因治療を開発するための1つのアプローチは、インターフェロン-βの再配置であり、この新しい適応症における臨床的実証試験におけるその効果を示すと結論付けたのです。

弊社は現在、脱毛症領域におけるインターフェロン-βの臨床的検証のために臨床皮膚科学のパートナーと共に臨床研究プログラムを計画しています。

インターフェロン-β含有医薬品は、円形脱毛症以外の適応症として市販されおり、ヒトにおける全身的な安全性に関する広範なデータが入手可能であり、十分な学術的な証明がなされているのです。

プロジェクトの革新的な側面を考慮しないで、提案された治療コンセプト、すなわち医薬品を含むインターフェロン-βの再使用による市場投入の承認は、新医薬品の開発と比較して、この表示のために、欧州特許が保留されています。



図 : 活性にとって重要であることが知られている残基の側鎖を有するIFN-β骨格のリボンダイアグラム。

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インターフェロンβ(IFN-β)含有医薬品は、円形脱毛症以外の適応症として、すでに商業化されており、ヒトにおける全身的な安全性に関する広範なデータが存在している事から早期の商業化の可能性が高いと考えられます。


円形脱毛症(alopecia areata:AA)は未だ明確な治療法が確立されていない難治性の自己免疫疾患です。

世界中で苦しんでいる患者は多く、私は優先的に審査されるべき疾患であると考えているのです。

TIGO社(TIGO GmbH:ティゴ・ゲー・エム・ベー・ハー)・・・新たな作用機序で早期新薬を開発してもらいたいものです。






私を信じてついて来なさい!






【追記】

今回ご紹介したドイツのTIGO社の研究開発は実に興味深いと思いました。

インターフェロン-γ 受容体アンタゴニスト(hIFN-y receptor antagonists)やインターフェロンβ(IFN-β)で円形脱毛症(alopecia areata:AA)を対象とした治療薬開発は珍しく是非実現してほしいと感じました。

研究開発で最も重要なのは資金調達であり、提携ライセンス先なのです。

日本の製薬会社で名乗りをあげ企業があればと思います。



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