【ビッグニュース！】毛包器官再生医療に向けた非臨床試験開始について RIKEN 辻 孝研究室＆株式会社オーガンテクノロジーズ

いつもお世話になっています。神楽坂フジ丸@管理人です。



さて本日の投稿テーマは「【ビッグニュース！】毛包器官再生医療に向けた非臨床試験開始について RIKEN 辻 孝研究室＆株式会社オーガンテクノロジーズ」と題して、RIKEN 辻 孝 研究室＆オーガンテクノロジーズ with 京セラが共同で研究開発をしてる"器官原基法"(Organ Bud Generation)の毛包器官再生医療に向けた非臨床試験が開始されるという話題です。


"器官原基法"(Organ Bud Generation)・・・それはまさに世界中の薄毛・若ハゲ諸兄たちの夢の実現なのです、


2018年06月04日 日本屈指の研究機関である理化学研究所(RIKEN)と株式会社オーガンテクノロジーズの二者より連名で、ある重要なプレスリリースが発表され、世界中の脱毛症で苦しんでいる薄毛・若ハゲ諸兄たちを狂喜乱舞させたのです。

『参考資料』
国立研究開発法人 理化学研究所(Institute of Physical and Chemical Research：RIKEN) 公式webサイト
http://www.riken.jp/ja-JP/ (日本語版)
http://www.riken.jp/en/ (英語版)　


『参考資料』
株式会社 オーガンテクノロジーズ(Organ Technologies Inc.) 公式webサイト
http://www.organ-technol.co.jp/


それは日本屈指の研究機関である理化学研究所(RIKEN)と株式会社オーガンテクノロジーズが共同で研究開発を進めている近未来型の毛髪再生医療である"器官原基法"(Organ Bud Generation)を応用したヒトの毛包での非臨床試験を開始するという驚くべき内容だったのです。

『参考資料』
2018年06月04日　プレスリリース(PDFファイル)
『Organ Technologies and RIKEN Launch Preclinical Tests in Hair Follicle Regenerative Medicine』
http://www.organ-technol.co.jp/uploads/2018/06/c799cae95fa4e4f0f6b0b27ee37959ea.pdf (日本語版)
http://www.organ-technol.co.jp/uploads/2018/06/98a3d5caabf1c7829941ab2d5caf20f8.pdf (英語版)


毛包器官再生医療に向けた非臨床試験開始について株式会社オーガンテクノロジーズ（代表取締役：杉村泰宏 以下、オーガンテクノロジーズ）、並びに国立研究開発法人理化学研究所（理事長：松本紘 以下、理研）は、再生医療分野である「毛包器官再生による脱毛症の治療」に向けた臨床研究の前段階である非臨床試験を開始することといたしましたのでお知らせいたします。


1．脱毛症とその治療、課題脱毛症は、男性型脱毛症（AGA）をはじめ、先天性脱毛や瘢痕（はんこん）・熱傷性脱毛、女性の休止期脱毛などが知られ、なかでも AGA は、日本全国で 1,800 万人以上[1]の患者が存在すると言われています。

毛髪は、外見上の印象に影響し、社会的シンボルとも位置付けられており、脱毛症は人々の生活の質（QOL）に大きな影響を与えると考えられています。

そのため、脱毛症や薄毛に対する社会的な関心やマーケットは大きく、様々な治療法が存在しています。その一方で、脱毛症治療の科学的エビデンスや効果が課題とされ、日本皮膚科学会から「AGA および女性型脱毛症診療ガイドライン」が示されています[2]。

脱毛症や薄毛の治療薬では一般に育毛塗布剤が用いられています。AGA の治療としては外用剤や内服薬などが用いられますが、いずれも投与を中止すると効果は消失するため持続的な投与が必要です。

これらの治療効果が十分でない症例では、患者自身の後頭部毛包を脱毛症部位へ移植する自家単毛包植毛術が自由診療で行われています。

自家毛包の再移植のため、採取する毛包の数の限界や毛髪の総数は増えないため、脱毛部位への移植本数から患者充足度に課題があります。

これらの課題から、科学的エビデンスのある毛包器官再生医療の開発に期待が寄せられてきました。（出典）

[1] 男性型脱毛症診療ガイドライン 2010 年版より

[2] 日本皮膚科学会ガイドライン「男性型および女性型脱毛症診療ガイドライン 2017 年版」
https://www.dermatol.or.jp/uploads/uploads/files/AGA_GL2017.pdf


2． 学術的背景と社会的意義

21世紀型医療として再生医療が期待されています。

これまでに第1世代幹細胞移入療法(骨髄移植など)、第2世代組織再生医療(表皮細胞シートなど)が社会実装され、様々な疾患に対する治療法の開発が進められています。

さらに第3世代再生医療として、この10年間で「器官（臓器）再生医療」の基礎研究が大きく進展し、その実現に大きな期待が高まっています。

理研生命機能科学研究センター器官誘導研究チーム(チームリーȀー：辻 孝)は、2007年に器官のもととなる器官原基を再生する細胞操作技術を開発しました[3]。

この開発により、再生器官原基の移植により、生体内で歯[3]や毛包[4]、唾液腺[5]、涙腺[6]の機能的な再生が可能であることを世界で先駆けて実証しました。

毛包は、成体内で唯一、毛の生え替わり(毛周期)として器官再生を繰り返すことから、組織内に器官誘導能を有する幹細胞が存在すると考えられています。

2012 年に発表した毛包再生[4]では、この背景からヒトへの応用可能性が高いと考え、研究を進めました。

成体マウスの毛包器官から、バルジ領域に存在する上皮性幹細胞と、間葉性幹細胞である毛乳頭細胞を分離し、「器官原基法」により毛包原基を再生し、ヌードマウスに移植すると、再生毛包へと発生し、再生毛包原基の移植密度に応じて毛幹(毛)を再生できることを実証しました。

再生毛包は、周囲組織である立毛筋や神経と接続すると共に、持続的な毛周期を維持し、機能的な器官再生が示されました。これらのことから、脱毛症治療への応用可能性が示されました。

この成果から、毛包再生医療は脱毛症治療に対する科学的エビデンスのある新たな治療法になる可能性が示されました。

さらに毛包は器官(臓器)であり、第3世代器官再生医療として世界初の日本オリジナルの再生医療産業として日本の再興戦略へと発展することが期待されます。

（出典）
[3] Nakao, K. et al., Nature Methods. 4, 227-230, 2007.
[4] Toyoshima, K. et al., Nature Commun. 3, 784, 2012.
[5] Ogawa M. et al., Nature Commun. 4, 2498, 2013.
[6] Hirayama M. et al., Nature Commun. 4, 2497, 2013.


3． ヒトへの臨床応用の課題とその克服マウスをヒトに応用するにはふたつの大きな課題がありました。


1） バルジ由来上皮性幹細胞と毛乳頭細胞の生体外増幅法の開発これまでの研究では上皮性幹細胞は特定されておらず、生体外の培養により毛包再生能力が消失することが知られています。

そこでこれまで 7 年の歳月をかけ、マウス、ヒト細胞を用いてこの課題を克服しました。

2） 器官原基法による安定した大量製造技術の開発


従来の技術では、人の手作業によって、1 万分の１ミリリットルの細胞懸濁液をコラーゲンゲル内で 2 種類の幹細胞を高密度、区画化して再生毛包器官原基を製造していました。

ヒトへの臨床応用に向けて、一定の規格の再生毛包器官原基を、安定して大量製造する技術開発が課題でした。2016年に、「毛包原基を構成する幹細胞の生体外増幅技術や安定的な原基製造技術の開発」（プレスリリース）に京セラ株式会社が参入し、その開発に成功しました。

これらの開発の成果により、ヒトでの臨床研究の実施に向けて、理研、科技ハブ産連本部「創薬・医療技術基盤プログラム：器官原基法による毛包再生医療、P0 ステージ（非臨床研究）」へと移行しました。

このプログラムでは、理研はヒト細胞を用いた増幅/培養技術の開発と学術的な検証、オーガンテクノロジーズ社は非臨床試験に向けた製造/品質管理方法の確立および体制整備を進めています。

京セラ株式会社は、この非臨床試験において新規再生毛包器官原基製造法を提供し、支援を進めています。

（出典）
[7] http://www.organ-technol.co.jp/news/page/4


4． ヒト臨床研究に向けた非臨床試験ヒト再生毛包器官原基移植によるヒト毛包再生臨床研究を実施するためには、「再生医療等の安全性の確保等に関する法律（再生医療等安全性確保法）」に従い、人の生命および健康に与える程度により分類された手続きに従って進めていく必要があります。

毛包再生医療は、患者自身の毛包から取り出した体性幹細胞を用いるため、「第 2 種再生医療等」に該当し、提供計画を特定認定再生医療等委員会に申請、承認を受けた後に厚生労働大臣に提出して実施することになります。

この特定認定再生医療等委員会への申請に先立って、動物を用いた安全性を試験する非臨床試験を実施する必要があります。

ヒトでの安全性を担保するためには、「製法・品質の安定性」、すなわち、動物での非臨床試験に用いた再生毛包器官原基とヒトでの臨床研究に用いる再生毛包器官原基が同一の製法、工程管理で製造され、かつ品質が同等、造腫瘍性がないことが求められます。

具体的には、ヒト組織の受入時の品質管理やヒト幹細胞増幅方法の最適化（添加因子の種類や培養日数等）、増幅した細胞の品質管理方法の開発、製造原料の臨床対応（生物由来原料基準に適合した原料・材料への変更）、作業手順書の整備、新規再生毛包器官原基製造法の開発による製法の安定化、梱包・輸送方法、無菌製造設備の利用方法の確立が必要です。

これらについて、これまで研究開発を進めてきました。


5． 毛包再生医療の臨床研究を目指した非臨床試験

毛包再生医療では、AGA 患者を対象とする治療から開始することを想定しています。

その後、女性型脱毛症や瘢痕性脱毛症や先天性脱毛症の患者を対象とした開発を進める予定にしています。

AGA 患者自身の正常な後頭部頭皮から採取した毛包から、標準作業手順書（SOP）に定められた方法に従って、上皮性幹細胞と毛乳頭細胞、色素性幹細胞をそれぞれ取得して培養します。

生体外で培養、増幅後、それぞれの細胞を回収し、新規再生毛包器官原基製造法を用いて再生毛包器官原基を製造します。

この再生毛包器官原基には、毛穴製造用のナイロン縫合糸が挿入されており、発毛を可能としています。

品質管理としては、培養途中の工程内品質管理試験として、培養工程中に問題が無いことをフローサイトメーǿーによるǿンパク質の発現や PCR による遺伝子発現などを検査します。

また出荷規格試験では、最終製品が規格に従って製造できているかどうかを形態観察や細胞の生細胞率、無菌試験、マイコプラズマ否定試験等の汚染検査を行います。

非臨床試験用の製造サンプルで実施する安全性試験では、一般毒性および造腫瘍性試験として、マウスの背部皮下にヒト再生毛包器官原基を複数移植し、全身状態や移植部位の様子を一定の期間継続観察します。

試験終了時には、移植部位周辺、並びに全身の組織の病理組織学的検査および免疫組織学的検査を実施し、ヒト再生毛包器官原基に由来する毒性や悪性腫瘍の形成がないことを検査します。

なお、これらの製造方法、並びに品質管理方法、非臨床安全性試験については、将来の治験の実施に向けて、医薬品医療機器総合機構（PMDA）と相談しながら進めています。


6．今後の展望

計画としては、2018 年 7 月より非臨床試験用の製造を開始し、動物を用いた非臨床安全性試験を実施します。
2018 年中には安全性試験を終了する予定です。

非臨床安全性試験の結果をもとに、特定認定再生医療等委員会および認定臨床研究審査委員会での審議をうけ、当該委員会の承認後、厚生労働大臣への提供計画の提出を行い、臨床研究の実施へと移行します。

なお、臨床研究の開始時期とその詳細につきましては、臨床研究の実施前にあらためて公表いたします


それでは、今回の発表をした 国立研究開発法人 理化学研究所と株式会社 オーガンテクノロジーズについてです。

最初に、理化学研究所です。

　　　　　　　　　 

1917年に創設された物理学、化学、工学、生物学、医科学など基礎研究から応用研究まで行う国内唯一の自然科学系総合研究所であり、その後、紆余曲折を経て現在では国内外で550の研究室と3000名の人員を有する日本屈指の研究機関・・・それが国立研究開発法人 理化学研究所(Institute of Physical and Chemical Research ： RIKEN) なのです。

【ダイジェスト版】科学技術立国への挑戦 ～理化学研究所の100年を通して～ (3分06秒) 多言語字幕変換可


そして株式会社 オーガンテクノロジーズ(Organ Technologies Inc.)についてです。

　　　　　　　　 

2008年04月21日 「世界初の器官再生医療を通じた、日本発の再生医療産業の実現」を事業コンセプトに創立され三次元立体器官の形成を可能にした再生技術を通じて21世紀の産業革命を目指す最先端科学企業・・・それが株式会社 オーガンテクノロジーズなのです。

このプロジェクトの最大のキーマンである 辻 孝先生とオーガンテクノロジーズは共に革新的な細胞操作法である"器官原基法"(Organ Bud Generation)を開発して従来治療困難であった患者に対し、ヒトの細胞・組織を用いた治療方法を研究しているのです。

それは単に科学の発展に寄与するだけではなく、科学立国 日本として100年に一度の産業革命を実現するのです。

その原型となる構想は2009年08月04日に、リファレンス・シート(Reference Sheet)として公開されていますので、ご一読ください。　

『参考資料』
2009年08月04日　リファレンス・シート(PDFファイル)
『Reference Sheet』
http://www.cdb.riken.jp/org/en/topics/pdf/media_2009-08-04.pdf (英語版)


それでは今回の発表についてです。

今回のプレスリリースは、創立100年の歴史を持つ日本屈指の研究機関である国立研究開発法人 理化学研究所(Institute of Physical and Chemical Research：RIKEN) と株式会社 オーガンテクノロジーズ(Organ Technologies Inc.)の二者の連名で発表されました。

RIKEN は国内だけでも大型の研究拠点が10か所あり、辻 孝先生の研究室は、日本の生命科学の総本山、神戸に位置する理化学研究所 多細胞システム形成研究センター(RIKEN CENTER FOR DEVELOPMENTAL BIOLOGY：CDB)にあるのです。

『参考資料』
理化学研究所 多細胞システム形成研究センター(RIKEN CENTER FOR DEVELOPMENTAL BIOLOGY：CDB) 公式webサイト
http://www.cdb.riken.jp/ (日本語版)
http://www.cdb.riken.jp/en/ (英語版)


『参考資料』
理化学研究所 多細胞システム形成研究センター 器官誘導研究チーム　辻 孝 研究室 公式webサイト
http://www.cdb.riken.jp/org/topics/index.html (日本語版)
http://www.cdb.riken.jp/org/en/topics/index.html (英語版)


2012年04月18日 東京理科大学(Tokyo University of Science)名義で発表されたプレスリリースは、マウスの背中に発生した "毛" の画像と共に全世界の研究者や薄毛・若ハゲ諸兄たちに大衝撃を与えたのです。

『参考資料』
2012年04月18日　プレスリリース(PDFファイル)
『成体毛包由来幹細胞による毛髪再生を実証』
https://www.tus.ac.jp/ura/pressrelease/pdf/120418.pdf (日本語版)


この度、東京理科大学・総合研究機構 辻 孝(つじ たかし)教授が中心となって推進してきた次世代再生医療としての毛包器官再生による毛髪再生に関する研究成果が、科学雑誌『Nature Communications』で発表されることとなりました。

辻教授らの研究グループは 2007年、Nature Methods 誌に、臓器・器官のもととなる「器官原基」を再生する細胞操作技術として「器官原基法」を世界に先駆けて開発し、「歯」や「毛」の再生につながる技術として期待されました。

2009年には、同技術で再生した歯の器官原基（再生歯胚）から再生歯が口腔内で萌出・成長して、機能的な歯へと成長することを明らかにする共に（PNAS 誌、米国科学アカデミー紀要）、2011 年には再生歯胚から再生歯ユニットを作製し、完成した器官を移植して歯の生理機能を回復可能であることを報告しました（PLoS ONE 誌）。

これらの研究成果は、将来の歯科再生治療のみならず幅広い臓器・器官の再生の実現可能性を示すものとして、世界中で大きな反響を呼びました。

今回の研究成果は、総合研究機構社会連携部、プロジェクト研究員、豊島公栄らと共同で、胎児毛原基だけでなく、成体毛包に由来する毛包上皮系幹細胞と間葉系の幹細胞である毛乳頭細胞から再生した毛包原基から毛が再生して萌出することを示しまた。

さらに再生毛包は、移植した皮膚内において正常な毛周期を有するばかりでなく、毛種に応じた適切な様式で立毛筋や神経と自律的に接続して反応する機能的な毛包が再生できました。

この研究成果は、成体に存在する細胞を用いた毛髪再生医療のコンセプトを実証すると共に、成体由来幹細胞による「機能的な器官再生医療」の実現可能性を世界に先駆けて示すものです。

研究成果の詳細につきましては、添付の参考資料をご参照ください。

本研究成果は、入江太郎講師、立川哲彦名誉教授（昭和大学歯学部口腔病理学講座）、佐藤明男特任教授（北里大学医学部、再生医療形成外科学寄附講座（株式会社オーガンテクノロジーズ））、武田明准教授（北里大学、医学部、形成外科・美容形成外科学講座）らとの共同研究によるものです。

報道解禁は『Nature Communications』での正式発表後、4月17日（火曜日）、ロンドン時間16時（日本時間では、4月18日（水曜日）、午前0時）となりますので、厳守ください。



本研究では、成体マウスの頬ひげ由来細胞より作製した再生毛包原基をマウス皮膚に移植しています。

成体マウス頬ひげのバルジ領域に存在する毛包から上皮性幹細胞と毛乳頭細胞(間葉細胞)を採取し、独自に開発された"器官原基法"(Organ Bud Generation)により人為的に作製した再生毛包原基を皮膚内に移植注入するのです。

毛包原基は胎児期に発生する毛包の種のような存在なのです。

人為的に作製された毛包原基は時間と共に元の頬ひげの毛包に変化し約74%の頻度で頬ひげと同等の "毛" を発生させる事に成功したのです。

これは生着した毛包原基が、毛包に成長し周辺の組織と結合した事を意味するのです。

マウスの細胞と皮膚では大きな成果を収めました。

首筋から背中にかけて発生した "毛" はマウスの頬ひげと同等と説明されていますが、ヒトに対しても、すぐに応用可能のように見えます。

しかしそこには新たな課題があるのです。

ひとつは、バルジ由来上皮性幹細胞と毛乳頭細胞の生体外増幅法の開発です。

なぜなら、これまでの研究では上皮性幹細胞は特定されておらず、生体外の培養により毛包再生能力が消失する事は、よく知られている事実なのです。

しかし研究チームは、この課題は7年の歳月をかけて克服したのです。


そして、ふたつ目は、"器官原基法"(Organ Bud Generation)による安定した大量製造技術の開発なのです。

従来の技術では、人の手作業によって、1万分の１ミリリットルの細胞懸濁液をコラーゲンゲル内で、2種類の幹細胞を高密度、区画化して再生毛包器官原基を製造してたのです。

ヒトへの臨床応用に向けて、一定の規格の再生毛包器官原基を、安定して大量製造する技術開発が大きな課題だったのです。

しかし、この課題を世界的な企業である京セラ株式会社(KYOCERA Corporation)と共に克服したのです。

2016年07月12日 日本語タイトル『再生医療「毛包器官再生による脱毛症の治療」に関する共同研究の開始について』と題されたニュースリリースが発表された時は、それこそ世界中の薄毛・若ハゲ諸兄たちは文字通り狂喜乱舞したのです。

『参考資料』
2016年07月12日　ニュースリリース(HTMLファイル)
『KYOCERA, RIKEN and Organ Technologies Launch Joint Research in Regenerative Medicine to Treat Hair Loss』
https://www.kyocera.co.jp/news/2016/0703_kogi.html (日本語版)
https://global.kyocera.com/news/2016/0702_nfid.html (英語版)


この衝撃的なニュースリリースにより日本屈指の頭脳集団である RIKEN 辻 孝研究室 と超最先端企業、株式会社 オーガンテクノロジーズ そして世界的企業である京セラ株式会社の奇跡のトリプル合体・変形(トランスフォーム)が完成したのです。





それでは最後に現在マスメディア報道などで判明している研究のタイムスケジュールについてです。

2018年07月より、ヒトの毛包を応用してマウスの実験を開始し年内に終了する事を予定しています。

この実験で安全性が確認出来れば 2019年に男性型脱毛症(Androgenetic Alopecia ：AGA)患者を対象にヒトに対する臨床試験を開始する予定です。

その後、女性の脱毛症、先天性の脱毛症を対象に研究開発を進めます。

2020年中には、一般の患者に治療可能な体制を構築する予定です。

1平方センチメートルの頭皮から20日間ほどかけて10.000本の毛髪を生成する毛包を作製するのです。

その毛包は、活性型男性ホルモンである5αDHTの影響を受けずに永続的に生え続けるのです。

2012年04月18日の衝撃的なプレスリリースと画像の発表から6年以上の歳月が流れたのです。

もうすぐ世界中の薄毛・若ハゲ諸兄たちの夢が現実になるのです。

科学立国 日本・・・いよいよ再生医療という名の21世紀の産業革命が始まろうとしているのです。






さぁ私を信じてついて来なさい!






【追記】

世界的な脱毛症フォーラムでは早くも実施時の治療費の価格について議論が始まっていますが、それはいくら何でも早計であると考えます。

そもそもRIKEN 辻 孝研究室、株式会社 オーガンテクノロジーズ 、京セラは医療機関ではありません。

一般患者の完全実施には、まだまだ問題山積なのです。

しかし法的な問題も含めて必ずやクリア出来るでしょう。

尚、 "器官原基法"(Organ Bud Generation)については、世界的に活躍しているブロガーたちも注目していますので、そちらも読んで頂けたらと思います。

　　　　　　　　　

2016年03月24日
『Tsuji Lab Partnering, Follicum First Trial: Weekly Thoughts』
http://www.folliclethought.com/weekly-thoughts-32416/

2016年07月16日
『Kyocera joins the Tsuji Party, New Futuristic Cap for Hair Growth: Weekly Thoughts 』
http://www.folliclethought.com/kyocera-joins-the-tsuji-party-new-futuristic-cap-for-hair-growth-weekly-thoughts-71616/

2018年06月05日　News Feed
『More Details on Tsuji Progress (6/5/18)』
http://www.folliclethought.com/updates/

2018年06月10日　News Feed
『Official PR From Organ Technologies (6/10/18)』
http://www.folliclethought.com/updates/


　　 


2016年07月12日
『MAJOR DEVELOPMENT — KYOCERA BRANCHES OUT FROM ELECTRONICS INTO HAIR REGENERATION (AIMS FOR 2020 PRODUCT RELEASE)』
https://www.hairlosscure2020.com/major-development-kyocera-branches-out-from-electronics-into-hair-regeneration/

2016年07月21日
『SO ITS SHISEIDO/REPLICEL VERSUS KYOCERA/RIKEN/ TSUJI AT THE KOBE BIOMEDICAL INNOVATION CLUSTER (KBIC)』
https://www.hairlosscure2020.com/so-its-shiseidoreplicel-versus-rikentsuji-at-the-kobe-biomedical-innovation-cluster-kbic/

2016年09月19日
『BRIEF ITEMS OF INTEREST, SEPTEMBER 2016』
https://www.hairlosscure2020.com/brief-items-of-interest-september-2016/

2017年09月17日
『BRIEF ITEMS OF INTEREST, SEPTEMBER 2017』
https://www.hairlosscure2020.com/brief-items-of-interest-september-2017/



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