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脱毛症治療に応用可能なJAK阻害剤の局所製剤の開発に成功!? 北海道大学 大学院医学研究院 研究チーム

いつもお世話になっています。神楽坂フジ丸@管理人です。



さて本日の投稿テーマは「脱毛症治療に応用可能なJAK阻害剤の局所製剤の開発に成功!? 北海道大学 大学院医学研究院 研究チーム」と題して、北海道大学 大学院医学研究院 研究チームが造血幹細胞移植による合併症である GVHD の新治療法を開発した際にJAK阻害剤の局所製剤を開発しており将来的に毛髪再生や炎症性皮膚疾患を対象に応用の可能性を発表したという話題です。


JAK阻害剤・・・日本でも脱毛症治療に応用可能な局所製剤の開発が進んでいるのです。


2018年05月08日 北海道大学より、ある重要なプレスリリースが発表され、世界中の脱毛症で苦しんでいる患者たちを狂喜乱舞させたのです。

『参考資料』.
北海道大学(HOKKAIDO UNIVERSITY.) 公式webサイト
https://www.hokudai.ac.jp/ (日本語版)
https://www.global.hokudai.ac.jp/ (英語語版)
https://www.hokudai.ac.jp/cn/ (中国語版)
北海道大学(HOKKAIDO UNIVERSITY.) 公式webサイト 2018年05月(英語版)

それは米国血液学会(American Society of Hematology)発行の医学雑誌であるBlood誌のオンライン版に北海道大学 大学院医学研究院の 研究チームの研究成果が掲載されたという驚くべき内容だったのです。

『参考資料』
2018年05月08日 プレスリリース(PDFファイル)
『造血幹細胞移植による合併症 GVHD の新治療法を開発~ルキソリチニブ外用剤が皮膚幹細胞を保護し,副作用を低減~』
https://www.hokudai.ac.jp/news/180508_pr.pdf
2018年05月08日 プレスリリース『造血幹細胞移植による合併症 GVHD の新治療法を開発~ルキソリチニブ外用剤が皮膚幹細胞を保護し,副作用を低減~ 』PDF画像

ポイント

・血液悪性腫瘍の治療に伴う皮膚の移植片対宿主病(GVHD)*1で皮膚幹細胞*2が傷つくことを発見。

・ルキソリチニブ*3外用剤は皮膚 GVHD を改善させ,かつ皮膚幹細胞を保護することを解明。

・ルキソリチニブ外用剤は皮膚 GVHD のみならず種々の炎症性皮膚疾患への臨床応用が期待される。


概要

北海道大学大学院医学研究院の豊嶋教授らの研究グループは,白血病などの血液悪性腫瘍の治療に用いられる造血幹細胞移植の合併症である皮膚 GVHD において,皮膚の組織幹細胞である Lgr5+毛包幹細胞*4が傷害され減少することを発見しました(下図)。

Lgr5+毛包幹細胞は毛髪の形成だけでなく,皮膚の傷の治癒にも重要な役割を担っています。

本研究によって皮膚 GVHD における Lgr5+毛包幹細胞の減少は,毛髪再生や創傷治癒の遅れなどにつながり,皮膚恒常性の破綻をもたらすことが明らかになりました。

皮膚 GVHD の治療には免疫抑制剤であるステロイド外用剤がしばしば用いられますが,抗炎症効果が強い反面,Lgr5+毛包幹細胞に対して毒性を示し,治療部位において毛髪の形成や創傷治癒といった正常な皮膚の機能を維持できないことがわかりました。

JAK1/2 阻害剤のルキソリチニブは免疫抑制効果を示し,日本では一部の血液疾患の内服治療薬として保険承認されています。この薬剤の外用薬を作製して,皮膚 GVHD の病変に塗布したところ,GVHD が改善しただけでなく,皮膚幹細胞の保護によって毛髪再生や創傷治癒なども改善し,皮膚恒常性が維持されることが世界で初めて明らかになりました。

このように,ルキソリチニブ外用剤はステロイド外用剤とは異なり,局所投与による毒性は少ないと考えられ,皮膚 GVHD だけでなく様々な炎症性皮膚疾患の治療への応用が期待されます。

なお,本研究成果は,2018年5月3日(木)公開の Blood 誌にオンライン掲載されました。


それでは、今回の発表をした北海道大学 (HOKKAIDO UNIVERSITY.)についてです。



                                    北海道大学(HOKKAIDO UNIVERSITY.) ・ロゴ・マーク(英語版)



Boys be ambitious.(少年よ、大志を抱け)の言葉で有名なウィリアム・スミス・クラーク(William Smith Clark,)博士が初代教頭を務めた札幌農学校を起源として1876年に創立されたフロンティア精神溢れる学術機関・・・それが北海道大学なのです。

そして今回の研究成果を発表したのが北海道大学 大学院医学研究院(HOKKAIDO UNIVERSITY.:Graduate School of Medicine)なのです。

『参考資料』
北海道大学 大学院医学研究院(HOKKAIDO UNIVERSITY.:Graduate School of Medicine) 公式webサイト
https://www.med.hokudai.ac.jp/graduate/ (日本語版)
https://www.med.hokudai.ac.jp/en/graduate/ (英語版)
北海道大学 大学院医学研究院(HOKKAIDO UNIVERSITY.:Graduate School of Medicine) 公式webサイト(英語版)

それでは北海道大学 大学院医学系研究科 血液学科 教授である豊嶋崇徳(Takanori Teshima,)先生が率いる研究チームの研究成果『Ruxoltinib protects skin stem cells and maintains skin homeostasis in murine graftversus-host disease』についてです。

『参考資料』
2018年05月03日(HTMLファイル)
『Ruxoltinib protects skin stem cells and maintains skin homeostasis in murine graftversus-host disease』
http://www.bloodjournal.org/content/early/2018/01/23/blood-2017-06-792614
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ヤヌス・キナーゼ(Janus Kinase:JAK)阻害剤・・・2015年10月23日に米国 コロンビア大学メディカル・センターのアンジェラ・M・クリスティアーノ(Angela.M.Christiano)博士らの研究成果である日本語タイトル『JAK-STATシグナル伝達の薬理学的阻害は毛髪の成長を促進する』が発表されると世界中の円形脱毛症(alopecia areata:AA)で苦しんでいた患者たちは歓喜の涙を流したのです。

『参考資料』
2015年10月23日 論文 Science Advances:Vol.1、no.9、2015 (PDFファイル)
『Pharmacologic inhibition of JAK-STAT signaling promotes hair growth』
http://advances.sciencemag.org/content/advances/1/9/e1500973.full.pdf

それまで円形脱毛症は自己の免疫を攻撃する自己免疫疾患として確立した治療法は存在していませんでした。

そこへ革新的な作用機序(mechanism of action, mode of action,:MOA)であるヤヌス・キナーゼ(Janus Kinase:JAK)阻害剤が登場したのです。

ヤヌス・キナーゼ STAT経路のシグナル伝達を阻害する事により、炎症の元凶となるT細胞を抑制し毛包を正常な毛周期へと移行させ毛髪の成長を促進する・・・と結論づけた研究成果に、円形脱毛症患者だけではなく男性型脱毛症 (Androgenetic Alopecia:AGA)で日々大量の脱毛の恐怖に怯えていた世界中の薄毛・若ハゲ諸兄たちも、この期待の新薬開発に一縷の望みを託したのです。

何よりもリード化合物候補であるルキソリチニブ(Ruxolitinib)は、ジャカビ錠として骨髄線維症(Myelofibrosis:MF)と真性多血症(Polycythemia vera:PV)の治療薬としてノバルティス ファーマより発売されているのです。

ルキソリチニブ(Ruxolitinib)は、JAK1 および JAK2に選択性を示す 新規のヤヌス・キナーゼ(Janus Kinase:JAK)阻害剤として注目されていますが、日本国内では外用薬としての開発状況は、ほとんど知られていないのが現状のです。

すでに米国と日本で承認を取得している既存のリード化合物であれば新薬の開発の為の資金や時間も大幅に短縮する事が可能なのです。

それでは、ここで今一度、北海道大学 大学院医学系研究科 血液学科 研究チームによる研究成果である、日本語タイトル『ルキソリチニブは移植片対宿主病において,皮膚幹細胞を保護し,皮膚恒常性を維持する』の内容を確認してみましょう。

論文内容は、造血幹細胞移植による合併症 GVHD の新治療法の開発です。

移植片対宿主病(Graft-versus-host disease:GVHD)は、移植細胞に含まれる T細胞などの免疫細胞が,患者の体を異物とみなして種々の臓器を傷つけてしまう移植後合併症で、皮膚幹細胞が損傷を受ける事を発見しています。

この問題の解決策を究明する為に、Lgr5+毛包幹細胞(Hair follicle stem cells)を蛍光タンパクにより識別できるように遺伝子を組み換えたマウスを使用して実験を実施したのです。

このマウスに骨髄移植を行い,移植後の幹細胞の傷害の有無をマウス背部皮膚の免疫染色により評価したのです。

連日、このマウスに対し、ルキソリチニブ(Ruxolitinib)外用薬を投与した結果、様々な事実が明らかになったのです。

骨髄移植を受けたマウスの皮膚はGVHDによって損傷を受けます。

一般的に投与されるステロイド(抗炎症作用)外用剤は効果はあるもののマイナス面も強く、それに対し、JAK1/2 阻害剤であるルキソリチニブ外用薬は、皮膚幹細胞を保護し、毛髪の再生や創傷治癒の改善もあるなど良好な結果を得る事が出来たのです。

それは、ルキソリチニブ(Ruxolitinib)外用薬が炎症を伴う皮膚疾患や毛髪の改善に効果が、十分期待出来るという事なのです。

素晴らしい研究成果ですが、何よりも驚いたのは、ルキソリチニブ(Ruxolitinib)の外用薬が、すでに日本国内で開発されていた事なのです。

JAK1/2 阻害剤 ルキソリチニブ(Ruxolitinib)外用薬・・・日本発の脱毛症治療の登場も意外と近いのかもしれません。






さぁ私を信じてついて来なさい!






【追記】

日本国内でもJAK阻害剤の局所製剤の開発は進んでいると思いましたが、北海道大学 大学院医学系研究科 血液学科 研究チームらのJAK阻害剤の開発していたのは正直驚かされました。

北海道大学 大学院医学研究院(HOKKAIDO UNIVERSITY.:Graduate School of Medicine)は産学連携も盛んですが、現状では連携している企業はあきらかにされていません。

今回のLgr5+毛包幹細胞に対する JAK1/2 阻害剤 ルキソリチニブ(Ruxolitinib)外用剤の投与実験は、脱毛症患者にとって非常に意義があるものと思います。



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『参考資料』
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